Um comité de conselheiros independentes da Food and Drug Administration votou por unanimidade na segunda-feira que os benefícios superam os riscos do mais recente medicamento experimental para a doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer afeta mais de seis milhões de americanos. Não há cura e não há tratamento ou modificação no estilo de vida que possa restaurar a perda de memória ou reverter o declínio cognitivo.
O medicamento, fabricado pela Eli Lilly, é o donanemabe. Retardou modestamente o declínio cognitivo em pacientes nos estágios iniciais da doença, mas também apresentou riscos de segurança significativos, como inchaço e sangramento no cérebro.
No entanto, o comité concluiu que as consequências da doença de Alzheimer são tão terríveis que mesmo um benefício modesto pode valer a pena.
A FDA frequentemente segue os conselhos dos comitês consultivos da agência, mas nem sempre.
O medicamento baseia-se numa hipótese de longa data de que a doença de Alzheimer começa quando bolas duras de amiloide, uma proteína, se acumulam no cérebro dos pacientes, seguidas por uma cascata de reações que levam à morte de neurónios.
A ideia é tratar o Alzheimer atacando a amiloide e eliminando-a do cérebro. Dois medicamentos semelhantes foram recentemente aprovados para combater a amiloide: o Leqembi, fabricado pela Eisai e pela Biogen, foi aprovado no ano passado. Os riscos e benefícios modestos desse medicamento são semelhantes aos do donanemabe. O Aduhelm, da Biogen, é o outro medicamento e foi aprovado em 2021, mas foi interrompido porque não havia evidências suficientes de que pudesse beneficiar os pacientes.
Esperava-se que o donanemab fosse aprovado no início deste ano, mas em março a FDA decidiu que, em vez disso, exigiria que o donanemab fosse submetido ao escrutínio por um comité consultivo independente, uma surpresa para a Eli Lilly.
A votação, disse o Dr. Daniel Skovronsky, diretor científico da Lilly, confirmou sua busca de 25 anos para encontrar uma maneira de intervir na doença de Alzheimer. Agora, disse ele, a empresa está lançando um estudo que espera interromper a doença antes mesmo de os sintomas começarem.
O que foi discutido perante o comité na segunda-feira foram alguns aspectos incomuns dos ensaios clínicos do donanemab, nomeadamente que os participantes do estudo pararam de tomar o medicamento assim que a amiloide foi eliminada. Alguns especialistas questionaram se a interrupção seria a melhor estratégia e se a prática clínica deveria incluir a interrupção do tratamento após a eliminação da amiloide.
Donanemab, assim como Leqembi, é administrado como infusões intravenosas. Os especialistas em Alzheimer afirmam que os efeitos dos medicamentos para retardar o declínio cognitivo são tão modestos que podem não ser notados pelos pacientes e pelas suas famílias. Além disso, alguns observaram que os pacientes e familiares não teriam como saber como a doença teria progredido sem tratamento.
Lilly enviou dados de um estudo de 76 semanas de 1.736 pessoas nos estágios iniciais da doença, com comprometimento cognitivo leve ou demência leve. Os participantes foram designados aleatoriamente para receber donanemabe ou placebo. Para medir a eficácia, os pesquisadores da Lilly avaliaram o desempenho dos pacientes em testes cognitivos.
O declínio cognitivo desacelerou em 4½ a 7½ meses naqueles que tomaram donanemab em comparação com aqueles que receberam placebo. Quase metade dos que tomaram donanemab permaneceram no mesmo nível cognitivo um ano após o início do estudo, em comparação com 29% que receberam o placebo.
Mas, observou o comitê, quase todos os participantes do estudo eram brancos.
“Gostaria de ver mais dados sobre grupos sub-representados”, disse Colette C. Johnson, representante dos pacientes no comitê.
Três pacientes que tomaram donanemabe morreram com inchaço ou hemorragia cerebral relacionada ao medicamento. A FDA queria uma análise mais detalhada das mortes dos participantes do ensaio para procurar outros problemas graves de segurança. Lilly concordou e relatou que não havia evidências que sugerissem que a droga causasse mortes adicionais.
A decisão da Lilly de parar de tratar os pacientes assim que uma tomografia cerebral indicou que o donanemab havia eliminado a amiloide teve um apelo real, disseram os membros do comitê. Os pacientes poderiam evitar infusões mensais e alguns dos riscos do tratamento. E os custos poderiam ser menores.
Num documento informativo, Lilly sugeriu que continuar a tomar o medicamento após o desaparecimento da amiloide não ajudaria os pacientes e poderia ser prejudicial. “Uma vez que o alvo é eliminado do cérebro, a dosagem contínua de donanemab provavelmente não será benéfica e apenas aumentará a carga do tratamento e os riscos potenciais”, escreveu a empresa.
O comitê gostou da ideia de interromper o tratamento, mas tinha dúvidas.
Sarah Dolan, membro do painel que representa os consumidores, disse que a possibilidade de interromper o tratamento “poderia na verdade ser um fator motivador para os pacientes permanecerem em conformidade”. Mas, disse ele, “sempre haverá uma preocupação em suas cabeças: ele voltará? Estou piorando?
O Dr. Constantino Iadecola, da Weill Cornell Medicine, disse que não está claro como monitorar os pacientes depois que eles param de tomar o medicamento. “Será necessário acompanhamento”, disse ele. E, acrescentou, “quando você terá que intervir se tiver um sinal de amiloide aumentando?”
Os cientistas da Lilly Estima-se que demore quase quatro anos. os níveis de amiloide mais uma vez excedem o limite.
Outra característica incomum envolveu a decisão da empresa de escanear o cérebro dos pacientes em busca de tau, uma proteína emaranhada, semelhante a espaguete, que aparece no cérebro após o acúmulo de amiloide. Quanto mais tau, pior é o declínio cognitivo.
Os participantes do ensaio com níveis intermédios de tau (indicando uma fase inicial da doença) diminuíram mais lentamente com o donanemab do que aqueles cujos níveis eram elevados, apoiando uma teoria generalizada de que tratar os pacientes o mais cedo possível proporciona melhores hipóteses de retardar os sintomas.
Isso levantou a questão de saber se os pacientes deveriam ser submetidos a exames cerebrais de tau antes de iniciar o medicamento.
Em seu documento informativo, a Lilly disse que não recomendava que a digitalização da tau fosse necessária. “A medição dos níveis de tau não é padronizada e, portanto, não poderia ser facilmente implementada na prática clínica de rotina”, afirmou a empresa. A FDA, na sua revisão, disse que, com base nas evidências até agora, não parecia haver uma razão para os pacientes fazerem um teste de tau antes de receberem donanemab.
Os membros do comitê tiveram a mesma reação.
“De uma perspectiva prática, acho que seria imprudente ter isso como uma barreira”, disse a Dra. Kathleen L. Poston, professora de neurologia em Stanford.
Afinal, esses medicamentos só podem ser um ponto de apoio na busca por um tratamento eficaz. Mas, como o comité ouviu, para os pacientes e suas famílias, a oportunidade de retardar o progresso da doença de Alzheimer, mesmo que por alguns meses, pode ser tentadora.
“Há uma enorme necessidade não atendida aqui”, disse Dolan, representante dos consumidores no painel.